Ι. Υλικό σύστημα
Στην παραγωγή ασηπτικών φαρμάκων, τα ποιοτικά χαρακτηριστικά κάθε υλικού (πρώτες ύλες, ενέσιμο νερό, υλικά συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με το φάρμακο) σχετίζονται με τα βασικά ποιοτικά χαρακτηριστικά του τελικού προϊόντος. Οι διαδικασίες παραλαβής, εκκρεμούς επιθεώρησης, δειγματοληψίας, επιθεώρησης, αποδέσμευσης, αποθήκευσης, διανομής και χρήσης των υλικών παραγωγής της επιχείρησης θα πρέπει να ελέγχονται για να επιβεβαιωθεί η εφαρμογή τους. Για τις απαιτήσεις δειγματοληψίας, ανατρέξτε στο παράρτημα δειγματοληψίας της GMP (Τροποποιήθηκε το 2010). Οι επιθεωρήσεις συστημάτων υλικών θα πρέπει να επικεντρώνονται σε αποστειρωμένα ή/και αγορασμένα υλικά χωρίς πυρετογόνα.
Οι τομείς που προκαλούν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για ένα σύστημα διαχείρισης υλικών ασηπτικών προϊόντων περιλαμβάνουν:
1. Σύστημα νερού
Το ενέσιμο νερό είναι συστατικό πολλών αποστειρωμένων προϊόντων. Το ενέσιμο νερό χρησιμοποιείται επίσης για αποπυρογόνωση (ή ενδοτοξίνη) και καθαρισμό εξοπλισμού και ελαστικών βυσμάτων.
(1) Παρατηρήστε και κατανοήστε τα στοιχεία του συστήματος παραγωγής και διανομής νερού.
(2) Αξιολογήστε τα ενσωματωμένα σχέδια του συστήματος νερού, ελέγξτε για διαρροές, κλίση αγωγού (ελέγχοντας αξονομετρικά σχέδια και γωνίες κλίσης), αδιέξοδα, μη υγειονομικά εξαρτήματα στο σύστημα διανομής κ.λπ.
(3) Αξιολογήστε τον τρόπο καθορισμού ορίων μικροβιακής προειδοποίησης και ορίων διόρθωσης.
(4) Αξιολογήστε τα σημεία δειγματοληψίας, τις διαδικασίες, τη συχνότητα και τις δοκιμές.
(5) Επανεξέταση των κρίσιμων διαδικασιών προληπτικής συντήρησης και βαθμονόμησης εξοπλισμού, συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών σχεδιασμού και ανανέωσης εξοπλισμού.
(6) Ελέγξτε τα αρχικά δεδομένα για να επιβεβαιώσετε ότι η παραπάνω εργασία έχει ολοκληρωθεί σύμφωνα με τη διαδικασία.
(7) Ελέγξτε και παρατηρήστε την τακτική παρακολούθηση του συστήματος νερού (on-line TOC και αγωγιμότητα).
(8) Ελέγξτε τα δεδομένα τάσεων για χημικές, μικροβιολογικές και βακτηριακές δοκιμές ενδοτοξίνης.
(9) Ελέγξτε τις έρευνες για αποτελέσματα σε ή πάνω από τα όρια συναγερμού και διορθωτικών ορίων.
2. Καθαρός ατμός
Ο καθαρός ατμός χρησιμοποιείται κυρίως για αποστείρωση με υγρή θερμότητα και άλλες διεργασίες, όπως αποστείρωση εξοπλισμού και σωλήνων, με άμεση επαφή με εξοπλισμό ή επιφάνειες αντικειμένων ή επαφή με άλλα αντικείμενα που μπορεί να επηρεάσουν την ποιότητα του προϊόντος. Όταν ο καθαρός ατμός συμπυκνώνεται, πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις του νερού για έγχυση και ταυτόχρονα, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται το μη συμπυκνώσιμο αέριο, η τιμή υπερθέρμανσης, η τιμή ξήρανσης και άλλα στοιχεία.
3. Αέριο διεργασίας
Ο έλεγχος του αερίου διεργασίας και του σχετικού εξοπλισμού μπορεί να ελεγχθεί σε συνδυασμό με συστήματα εγκαταστάσεων και εξοπλισμού. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στον έλεγχο των σταδίων διήθησης τερματικού αερίου διεργασίας και στη δοκιμή ακεραιότητας του φίλτρου, συμπεριλαμβανομένων των αδρανών αερίων που χρησιμοποιούνται για την προστασία του προϊόντος.
4. Υλικά
Το επίπεδο μικροβιακής μόλυνσης των υλικών θα πρέπει να ελαχιστοποιείται. Όταν είναι απαραίτητο, τα ποιοτικά πρότυπα των υλικών θα πρέπει να περιλαμβάνουν στοιχεία επιθεώρησης μικροβιακού ορίου, βακτηριακής ενδοτοξίνης ή πυρετογόνων.
(1) Λαστιχένιο βύσμα μιας χρήσης
Οι κατασκευαστές παρασκευασμάτων που χρησιμοποιούν ελαστικά βύσματα μιας χρήσης θα πρέπει να διενεργούν αυστηρούς ελέγχους στους προμηθευτές ελαστικών βυσμάτων και να προσθέτουν είδη επιθεώρησης ενδοτοξινών και ορατών περίεργων πραγμάτων στα πρότυπα ποιότητας εσωτερικού ελέγχου.
(2) Ανίχνευση μικροβιακών και βακτηριακών ενδοτοξινών υλικών
Αξιολογήστε το σύστημα διαχείρισης υλικών της εταιρείας για να προσδιορίσετε εάν θα θεσπιστούν και θα αιτιολογηθούν πρότυπα για μικροβιακές ή βακτηριακές δοκιμές ενδοτοξίνης. Ελέγξτε τα δεδομένα δοκιμών για να επιβεβαιώσετε ότι τα υλικά πληρούν τα πρότυπα. Εάν το πρότυπο δεν πληρούται, επιβεβαιώστε εάν διεξάγεται έρευνα για τον προσδιορισμό της αιτίας και την εφαρμογή διορθωτικών μέτρων.
(3) Τυπική επιβεβαίωση υλικών συσκευασίας σε άμεση επαφή με φάρμακα
Οι φυσικές και χημικές ιδιότητες των υλικών συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με φαρμακευτικά προϊόντα είναι κρίσιμες για τη στειρότητα και τη σταθερότητα του τελικού προϊόντος. Ορισμένα υλικά συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με φαρμακευτικά προϊόντα φαίνονται παρόμοια (χρώμα και μέγεθος), αλλά είναι κατασκευασμένα από διαφορετικά υλικά ή έχουν διαφορετική επεξεργασία επιφάνειας, όπως πώματα από σιλικόνη από καουτσούκ και επεξεργασία με θειούχο αμμώνιο γυαλί Τύπου Ι. Ως εκ τούτου, οι σχετικές διαδικασίες αξιολόγησης της εγκατάστασης θα πρέπει να ελέγχονται για να διασφαλίζεται ότι τα υλικά συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με φαρμακευτικά προϊόντα πληρούν πάντα τα κατάλληλα πρότυπα.
Η πληρότητα των υλικών συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με φάρμακα είναι πολύ σημαντική για τα αποστειρωμένα προϊόντα, επομένως είναι επίσης απαραίτητο να ελεγχθεί εάν η εταιρεία έχει επαληθεύσει την ορθότητα του υλικού και του μεγέθους των υλικών συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με τα φάρμακα μέσω δοκιμών.
(4) Ακεραιότητα των υλικών συσκευασίας σε άμεση επαφή με ναρκωτικά
Η ανεπαρκής σφράγιση των σφραγίδων δοχείων μπορεί να οδηγήσει σε μόλυνση του προϊόντος. Επομένως, η ακεραιότητα των υλικών συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με φαρμακευτικά προϊόντα είναι κρίσιμη για τη διασφάλιση ότι τα προϊόντα παραμένουν αποστειρωμένα κατά τη μεταφορά, την αποθήκευση και τη χρήση. Οι δοκιμές και οι μελέτες για την αξιολόγηση της ακεραιότητας όλων των αποστειρωμένων υλικών συσκευασίας προϊόντων που έρχονται σε άμεση επαφή με φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να περιλαμβάνουν τουλάχιστον:
①Βεβαιωθείτε ότι όλα τα εισερχόμενα συγκροτήματα σφράγισης δοχείων πληρούν τα πρότυπα, συμπεριλαμβανομένων των προδιαγραφών και των διαστάσεων.
② Επιβεβαιώστε ότι η αντίστοιχη ερευνητική εργασία προσομοιώνει πλήρως τις συνθήκες της διαδικασίας αποστείρωσης, συμπεριλαμβανομένων των χειρότερων συνθηκών επεξεργασίας και αποθήκευσης.
③Βεβαιωθείτε ότι χρησιμοποιείται κατάλληλο δείγμα για τη δοκιμή επαλήθευσης. Για παράδειγμα, για προϊόντα τερματικά αποστειρωμένα, τα επιλεγμένα δείγματα δοκιμής θα πρέπει να έχουν υποστεί τον καθορισμένο μέγιστο αριθμό αποστείρωσης.
④ Η ευαισθησία της δοκιμής περιγράφεται λεπτομερώς.
⑤Η ακεραιότητα της σφραγίδας του δοχείου θα πρέπει να αποδεικνύεται με επαλήθευση ως μέρος του προγράμματος μελέτης σταθερότητας (το οποίο μπορεί να αντικατασταθεί με δοκιμή στειρότητας) και θα πρέπει να καλύπτει την ημερομηνία λήξης του προϊόντος.
(5) Μεταφορά υλικού
Τα υλικά συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με το προϊόν θα πρέπει να ακολουθούν την απλούστερη οδό κατά τη διαδικασία παράδοσης του καθαρισμού, της αποστείρωσης και της χρήσης. Τα υλικά συσκευασίας που έρχονται σε άμεση επαφή με το προϊόν κατά τη διαδικασία παράδοσης θα πρέπει να σφραγίζονται και να αποθηκεύονται με τρόπο που να αποφεύγεται η δευτερογενής ρύπανση. Η διαδικασία μεταφοράς υλικού πρέπει να δίνει προσοχή στη μέθοδο μεταφοράς για την αποφυγή δευτερογενούς ρύπανσης, όπως: μεταφορά σύμφωνα με την καθορισμένη διαδικασία λειτουργίας, μέθοδος συσκευασίας και τα αντίστοιχα μέτρα, χρόνος αποθήκευσης κ.λπ.